Yeni Koronavirüs (SARS CoV-2)

Doç. Dr. Yavuz UYAR – Klinik Mikrobiyoloji ve Viroloji Uzmanı – ÖZEL VİROMED İSTANBUL MERKEZİ LABORATUVARI / Şişli-İstanbul

Prof. Dr. Etem ÖZKAYA– Klinik Mikrobiyoloji Uzmanı – ÖZEL VİROMED MERKEZİ LABORATUVARI / Kavaklıdere- Çankaya- Ankara

1.Yeni Koronavirüs, novel-Coronavirus, n-CoV, SARS CoV-2 nedir?

Koronavirüsler, tek zincirli, pozitif polariteli ve zarflı RNA virüsleridir. Pozitif polariteli oldukları için RNA’ya bağımlı RNA polimeraz enzimi içermezler, ancak genomlarında bu enzimi kodlarlar. Yüzeylerinde çubuksu (spike) uzantıları vardır. Bu çıkıntıların Latince’deki “corona”, yani “taç” anlamından yola çıkılarak bu virüslere Coronavirus (taçlı virüs) adı verilmiştir.

Yeni Koronavirüs Hastalığı (COVID-19), ilk olarak Çin’in Wuhan Eyaleti’nde Aralık ayının sonlarında solunum yolu belirtileri (ateş, öksürük, nefes darlığı) gelişen bir grup hastada yapılan araştırmalar sonucunda 13 Ocak 2020’de tanımlanmıştır. Yeni salgın, başlangıçta bu bölgedeki deniz ürünleri ve hayvan pazarında bulunan kişilerde tespit edilmiştir. Daha sonra insandan insana solunum yoluyla bulaşarak Wuhan başta olmak üzere Hubei eyaletindeki diğer şehirlere ve Çin Halk Cumhuriyeti’nin diğer eyaletlerine ve diğer dünya ülkelerine yayılmıştır.

Koronavirüsler, hayvanlarda veya insanlarda hastalığa neden olabilecek büyük bir virüs ailesidir. Yeni Koronavirüs Hastalığına SARS-CoV-2 virüsü neden olmaktadır.

2.Koronavirüs Epidemiyolojisi

Koronavirüsler (CoV), soğuk algınlığı gibi toplumda yaygın görülen, kendi kendini sınırlayan hafif enfeksiyon tablolarından, Orta Doğu Solunum Sendromu (Middle East Respiratory Syndrome, MERS) ve Ağır Akut Solunum Sendromu (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) gibi daha ciddi enfeksiyon tablolarına neden olabilen büyük bir virüs ailesidir.

Dünya Sağlık Örgütü, COVID-19 salgınını 30 Ocak 2020 tarihinde “uluslararası boyutta halk sağlığı acil durumu” olarak sınıflandırmış, ilk salgının başladığı Çin dışında 113 ülkede COVID-19 vakalarının görülmesi, virüsün yayılımı ve şiddeti nedeniyle 11 Mart 2020’de “küresel salgın (pandemi) ”  olarak tanımlamıştır.

Ülkemizde COVID-19 ile ilgili çalışmalar 10 Ocak’ta başlamış ve 22 Ocak’ta T.C. Sağlık Bakanlığı Bilimsel Danışma Kurulu ilk toplantısı gerçekleştirilmiş, alınan önlemler ile ilk COVID-19 vakası Avrupa ve İran gibi komşu olduğumuz ülkelerden sonra 11 Mart’ta görülmüştür.

3.COVID-19 Hastalık Tablosu

Belirtisiz olgular olabileceği bildirilmekle birlikte, bunların oranı bilinmemektedir. En çok karşılaşılan belirtiler; ateş, öksürük ve nefes darlığıdır. Şiddetli olgularda zatürre, ağır solunum yetmezliği, böbrek yetmezliği ve ölüm de gelişebilmektedir.

3.1. Olası Vaka Tanımı

A:

» Ateş, öksürük, nefes darlığı, boğaz ağrısı, baş ağrısı, kas ağrıları, tat ve koku alma kaybı veya ishal belirti ve bulgularından en az biri VE

» Klinik tablonun başka bir neden/hastalık ile açıklanamaması VE

» Semptomların başlamasından önceki 14 gün içerisinde kendisi veya yakın temaslısının hastalık açısından yüksek riskli bölgede bulunma öyküsü

VEYA

B:

» Ateş, öksürük, nefes darlığı, boğaz ağrısı, baş ağrısı, kas ağrıları, tat ve koku alma kaybı veya ishal belirti ve bulgularından en az biri VE

» Semptomların başlamasından önceki 14 gün içerisinde doğrulanmış COVID-19 vakası ile yakın temas eden

VEYA

 C:

» Ateş ve ağır akut solunum yolu enfeksiyonu belirti ve bulgularından en az biri (öksürük ve solunum sıkıntısı), VE

» Hastanede yatış gerekliliği varlığı VE

» Klinik tablonun başka bir neden/hastalık ile açıklanamaması

VEYA

D:

» Ateş, öksürük, nefes darlığı, boğaz ağrısı, baş ağrısı, kas ağrıları, tat ve koku alma kaybı veya ishal belirti ve bulgularından en az ikisinin bir arada olması ve bu durumun başka bir neden/hastalık ile açıklanamaması.

3.2. Kesin Vaka Tanımı

» Olası vaka tanımına uyan olgulardan moleküler yöntemlerle SARS-CoV-2 saptanan olgular.

4.Yeni Koronavirüs (SARS CoV-2) Bulaş Yolları

Viral saçılım semptomlarının başlamasından 1-2 gün önce başlamakta ve boğaz sürüntülerinde semptomların ortaya çıkış döneminde viral yük doruğa çıkmakta ilk yedi gün içerisinde hızla düşmekle birlikte ikinci haftanın ötesine uzayabilmektedir. Bazı çalışmalarda semptomatik ve asemptomatik/minimal semptomatik hastalarda viral yüklerin benzer bulunması asemptomatik kişilerin de bulaşmada rollerinin olduğuna işaret etmektedir. Öte yandan ağır vakalarda viral yükün daha yüksek olduğuna bildiren çalışmalar da mevcuttur.

4.1. Nasıl Bulaşır?

Hasta bireylerin öksürmeleri ve aksırmaları ile ortama saçılan damlacıkların solunması ile bulaşır. Damlacık enfeksiyonu olarak da adlandırılmaktadır. Hastaların solunum parçacıkları ile kirlenmiş yüzeylere dokunulduktan sonra ellerin yıkanmadan yüz, göz, burun veya ağıza götürülmesi ile de virüs alınabilir. Kirli ellerle göz, burun veya ağıza temas etmek bulaş açısından risklidir.

4.2. Kimler Daha Fazla Risk Altında?

COVID-19 enfeksiyonu ile ilgili şimdiye kadar literatürlerden elde edinilen bilgiler, bazı insanların “daha fazla hastalanma” ve “ciddi semptomlar” geliştirme riski altında olduğunu göstermiştir. Genel olarak bakuıldığında;

• Vakaların yüzde 80’i hastalığı hafif geçirmektedir.
• Vakaların %20’si hastane koşullarında tedavi edilmektedir.
• Hastalık, genellikle 60 yaş ve üzerindeki kişileri daha fazla etkilemektedir.

4.3. Hastalıktan En Çok Etkilenen Kişiler:

• 60 yaş üstü olanlar
• Ciddi kronik tıbbi rahatsızlıkları olan kişiler:
  • Kalp hastalığı,
  • Hipertansiyon,
  • Diyabet,
  • Kronik Solunum yolu hastalığı,
  • Kanser gibi.

• Sağlık Çalışanları.

4.4. Çocuklar Risk Altında mı?

Çocuklarda hastalık nadir ve hafif görünmektedir.

4.5. Hamileler Risk Altında mı?

COVID-19 enfeksiyonu gelişen gebe kadınlarda hastalığın ciddiyeti konusunda sınırlı bilimsel kanıtlar vardır.

Bununla birlikte mevcut kanıtlar COVID-19 enfeksiyonu sonrası hamile kadınlar arasındaki hastalık şiddetinin, hamile olmayan yetişkin COVID-19 vakalarına benzer olduğunu ve hamilelik sırasında COVID-19 ile enfeksiyonun fetüste olumsuz bir etkisi olduğunu gösteren hiçbir veri olmadığını göstermektedir.

Şu ana kadar COVID-19’un hamilelik sırasında anneden bebeğe bulaştığına dair de bir kanıt bulunmamaktadır.

5.Yeni Koronavirüs (SARS CoV-2) ve COVID-19 Laboratuvar Tanısı

Hastada diğer solunum yolu patojenleri tespit edilse dahi koenfeksiyonların oluşabileceği dikkate alınarak COVID-19 olası vaka tanımına uyan tüm hasta numuneleri SARS-CoV-2 için de değerlendirilmelidir.

Şekil: 2-  (Kaynak:7). SARS CoV-2 virüsü enfeksiyonun özgü oluşan antijen ve antikorların hastalığın seyrine göre oluştuğu ve saptanabildiği dönemler.

5.1. Spesifik Testler

5.1.1. PCR Testi

COVID-19 olgularının rutin doğrulaması gerçek-zamanlı reverse transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (rRT-PCR) gibi bir NAAT (Nükleik asit amplifikasyon testi) testi ile virus RNA’sının özgül dizilerinin saptanması temeline dayanmaktadır.

PCR Testi, virüsün genetik yapısını Viral-RNA) gösteren ve kişiyi enfekte edip etmediği konusunda bilgi veren bir testtir.Bu test enfeksiyonun erken döneminde, kişi aktif olarak enfekte iken ve henüz daha spesifik antikorlar oluşmamışken pozitif sonuç verebilmektedir. Pozitif sonuç alınanlarda hem test öncesinde ilişkide oldukları kişiler, hem de kendileri hemen izole edilerek virüsün başkalarına bulaşma riski azaltılabilir ve bulaşma zinciri kırılmış olur. Test burun ve ya boğaz sürüntüsünden örnek alınarak uygulanmaktadır.

Bir veya daha fazla PCR negatif sonucu ne yazık ki COVID-19 olma olasılığını dışlamamaktadır. Enfekte bireyde aşağıda belirten faktörler mevcut ise PCR testi negatif çıkabilmektedir:

• Hasta materyalinin çok az olduğu kalitesiz örnek alınması,
• Örneğin enfeksiyonun çok erken ya da geç evresinde alınması,
• Örneğin uygun bir şekilde işlenmemesi
• Laboratuvar uygun şartlarda gönderilmemesi,
• PCR inhibisyonu veya virüs mutasyonu gibi testin doğasında bulunan teknik nedenler
• SARS-CoV-2 virüsünün semptomatik ve asemptomatik vakalarda dalgalı saçılım göstermesi.

COVID-19 şüphesi yüksek olan bir hastadan negatif PCR sonuç elde edildiğinde, özellikle sadece üst solunum yolu örnekleri toplanmış ise, mümkünse alt solunum yolu örneklerini içeren ek örnekler alınmalı ve çalışılmalıdır. PCR negatif saptanan bazı durumlarda antikor testleri (IgM, IgG) yol gösterici olabilir.

5.1.2. Antijen Testi

Hızlı Antijen Testi: Tek başına COVID-19 testi değildir, tüm SARS CoV-2 ailesi virüslerini saptar. Bu nedenle test sonucunun pozitif olması vücutta kesinlikle COVID-19 değil, ancak SARS CoV-2 ailesinden COVID-19 da dahil herhangi bir virüsün varlığını gösterir. Testin amacı direkt COVID-19’a yönelik PCR testinin yokluğunda tanı ve tedaviyi hızlandırmaktır.

5.1.3. COVID-19 Antikor Testi

Kişinin virüse maruz kalması sonucunda vücuttaki savunma sisteminin virüse karşı aktifleştiğini gösteren testtir. COVID-19’u asemptomatik veya semtomatik geçirenlerde genel olarak belirli bir süre sonra antikor cevabı (IgM ve IgG) gelişmektedir. Test sonucu pozitif ise vücudun virüsle herhangi bir şekilde tanışmış olduğu anlaşılır.

İlk antikor yanıtı (IgM), 6-7. günden sonra başlamakla birlikte hastaların çoğunda antikor pozitifliği klinik belirtilerin başlamasından sonra (10 gün sonra) gelişmektedir. Tespit edilen antikorların bağışıklık sağlayıp sağlamadığı ve ne kadar süreyle tespit edilebileceği (IgG) bugün için kesin belli değildir. Serolojik cevabı belirlemek için, ELISA ya da IgM/IgG saptayan hızlı antikor testleri hali hazırda kullanılmaktadır (Şekil 4).

Test sonucu negatif ise virüsün kesinlikle yok olduğu anlamı çıkarılamaz vücutta olmasına rağmen henüz savunma sistemi yanıtı oluşmadı ise, antikor testinde negatif sonuç alınabilir. Ayrıca, vücudun savunma sisteminin cevap süresi de kişiden kişiye değişiklik gösterebilir.

Şekil: 3-  Koronavirüs antikor testi kandan, PCR testi ise burun ve boğaz sürüntü örneğinden bakılmaktadır.

Covid-19 IgM antikoru, akut enfeksiyonları tespit etmek için kullanılabilir. Covid-19 ile enfeksiyondan sonra üretilen ilk antikordur. Covid-19 IgM pozitif olan kişilerde tanıyı koymak için Covid-19 PCR testi ve akciğerlerin durumunu görmek için de akciğer tomografisi de önerilmektedir.

Covid-19 IgG antikoru, akut enfeksiyon döneminin geçtiği ve hafızaya alınan bağışıklığın gösterilmesinde kullanılmaktadır. Ne yazık ki, Covid-19 IgG antikor pozitifliği kalıcı bağışıklık oluştuğu anlamına gelmez. Yine de vücudun hiç antikor oluşmamış bir kişiye göre daha korunmada olduğunu gösterir.

Güvenilir antikor testleri farklı amaçlarla kullanılabilir:

1. PCR testlerinin (NAAT) negatif olduğu ve COVID-19 enfeksiyonu ile kuvvetli epidemiyolojik ilişkisi olan olgularda akut ve/veya konvalesan fazda alınan serum örneklerinde serolojik testlerin çalışılması tanıyı destekleyebilir.
2. Serolojik testler süregiden salgının araştırılmasına yardımcı olur, atak hızı ve salgının şiddetinin retrospektif olarak değerlendirilmesini sağlar.
3. Antikor testlerinin performansı incelenen toplumdaki seroprevalansa bağlı olarak değişebilmektedir.

Şekil: 4-  COVID-19 enfeksiyonunda hastalığın günlerine göre SARS CoV-2 RNAsı ve Antijeni ile Antikorların (SARS CoV-2  IgM ve IgG) saptanabilme dönemleri.

Tablo-1: PCR testİ ve Antikor testlerinin sonuçları nasıl yorumlanır?

5.2. Yeni Koronavirüs (SARS CoV-2) için Yardımcı Testler

Tedaviye rağmen devam eden dirençli ateş, devamlı yüksek seyreden ya da artmaya devam eden CRP ve ferritin değerleri, D-dimer yüksekliği, lenfopeni ve trombositopeni şeklinde sitopeniler, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, hipofibrinojenemi veya trigliserid değerlerinde yükselme gibi bulgularının varlığı hastalık seyrine sitokin fırtınası ile karakterize makrofaj aktivasyonu sendromu (MAS) tablosunun eşlik ettiğine işaret eder. Bu laboratuvar bulguları için bir eşik değer belirlenmesinden ziyade, ardışık ölçümlerde CRP, ferritin, D-dimer değerlerinde artış ve/veya lenfosit, trombosit sayılarındaki düşmelerin dikkate alınması gelişmekte olan MAS bulgularını yakalamak açısından önem taşır. Ayrıca, eşlik eden sekonder enfeksiyonunun olmadığının kültür ve normal prokalsitonin değerleri ile gösterilmiş olması da gereklidir.

Bu konuda aşağıdaki parametreler bize bilgi verebilmektedir:

• Lenfosit sayısı: Virüse karşı azalan bağışık yanıtı gösterir
• Lökosit: Artmış lökosit sayısı bakteriyel (süper) enfeksiyonu gösterir
• Nötrofil sayısı: Artması bakteriyel (süper) enfeksiyonu gösterir
• MDW (Monosit Hücre Dağılımı): Ortalama artışı şiddetli viral sepsiste saptanmıştır.
• Trombosit sayısı: Azalması, Tüketim artışı (DIS=Dissemine Koagülopati), Protein S ve C eksikliği, kan damarlarındaki yaygın pıhtı oluşumunda görülür.
• CRP:  enfeksiyona bağlı olarak hızla yükselir
• Prokalsitonin: Bakteriel (süper) enfeksiyon. Bakteriyel ve virütik enfeksiyonun ayırıcı tanısıdır.
• LDH: Artışı, akciğer hasar ve/veya yaygın organ hasarında görülür
• AST, ALT: Artışı, karaciğer hasarı ve/veya yaygın organ hasarında görülür
• Bilirubin: Artışı, karaciğer hasarında görülür
• Kreatinin: Artışı, böbrek hasarında görülür
• Kardiak Troponinler: Artışı, Kalp kası hasarında görülür
• Albumin: Karaciğer fonksiyonlarındaki bozukluğu gösterir
• PTZ: Kan pıhtılaşması aktivasyonu ve/veya dissemine koagülopati
• D-Dimer: Kan pıhtılaşması artışı ve/veya dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) tablosunda görülür.

6.Tedavi ve Korunma

6.1. Tedavi

Tedavide; daha önceden antimikrobiyal olarak kullanılmış güvenlik aralığı bilinen  ama COVID-19’a etkinliği tam olarak bilinmiyen ilaçlar bilimsel veriler ışığında kullanılmaktadır. Kolorokin, Hidroksiklorakin, Atazanavir, Lopianavir/ritonavir, Remdesivir, Nitazoksanit, Favipavir, Ribavirin ve Tosilizumab bunlardan bazılarıdır.

Ayrıca hastalara klinik durumlarına göre; destek tedavileri de verilmektedir. Ateş düşürücüler, hidrasyon desteği, solunum ve oksijen desteği (entübasyon)  gibi.

6.2. Korunma Yolları Nelerdir?

Mümkün olduğu kadar yurtdışına yolculuk yapılmaması önerilmektedir. Yurtdışına çıkışın zorunlu olduğu durumlarda aşağıdaki kurallara dikkat edilmelidir:

Akut solunum yolu enfeksiyonlarının genel bulaşma riskini azaltmak için önerilen temel ilkeler Yeni Koronavirüs Hastalığı (COVID-19) için de geçerlidir. Bunlar;

• El temizliğine dikkat edilmelidir. Eller en az 20 saniye boyunca sabun ve suyla yıkanmalı, sabun ve suyun olmadığı durumlarda alkol bazlı el antiseptiği kullanılmalıdır. Antiseptik veya antibakteriyel içeren sabun kullanmaya gerek yoktur, normal sabun yeterlidir.
• Eller yıkanmadan ağız, burun ve gözlerle temas edilmemelidir.
• Hasta insanlarla temastan kaçınmalıdır (mümkün ise en az 1 m uzakta bulunulmalı).
• Özellikle hasta insanlarla veya çevreleriyle doğrudan temas ettikten sonra eller sık sık temizlenmelidir
• Hastaların yoğun olarak bulunması nedeniyle mümkün ise sağlık merkezlerine gidilmemeli, sağlık kuruluşuna gidilmesi gereken durumlarda diğer hastalarla temas en aza indirilmelidir.
• Öksürme veya hapşırma sırasında burun ve ağız tek kullanımlık kağıt mendil ile örtülmeli, kağıt mendilin bulunmadığı durumlarda ise dirsek içi kullanılmalı, mümkünse kalabalık yerlere girilmemeli, eğer girmek zorunda kalınıyorsa ağız ve burun kapatılmalı, tıbbi maske kullanılmalıdır.
• Çiğ veya az pişmiş hayvan ürünleri yemekten kaçınılmalıdır. İyi pişmiş yiyecekler tercih edilmelidir.
• Çiftlikler, canlı hayvan pazarları ve hayvanların kesilebileceği alanlar gibi genel enfeksiyonlar açısından yüksek riskli alanlardan kaçınılmalıdır.
• Seyahat sonrası 14 gün içinde herhangi bir solunum yolu semptomu olursa maske takılarak en yakın sağlık kuruluşuna başvurulmalı, doktora seyahat öyküsü hakkında bilgi verilmelidir.

Kaynaklar:

1. TC Sağlık Bakanlığı: COVID-19 (Yeni Koronavirüs Hastalığı) Nedir? (22 Haziran 2020). https://covid19bilgi.saglik.gov.tr/tr/covid-19-yeni-koronavirus-hastaligi-nedir.html

1. Lippi G & Plebani M. Laboratory Abnormalities in Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Patients with COV-2019 Infection.  Thromb Haemost. 2020 May;120(5):876-878. doi: 10.1055/s-0040-1709650.
2. Lippi G & Plebani M. The Critical Role of Laboratory Medicine During Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Other Viral Outbreaks. Clin Chem Lab Med. 2020 Jun 25;58(7):1063-1069. doi: 10.1515/cclm-2020-0240.

4. TC Sağlık Bakanlığı: COVID-19 TEDAVISINDE KULLANILAN ILACLAR ve ILAC ETKILESIMLERI.  (22 Haziran 2020). https://covid19bilgi.saglik.gov.tr/depo/tedavi/COVID-19_TEDAVISINDE_KULLANILAN_ILACLAR-ILAC_ETKILESIMLERI.pdf
5. TC Sağlık Bakanlığı: COVID-19 Erişkin Hasta Tedavisi. (22 Haziran 2020). https://covid19bilgi.saglik.gov.tr/depo/tedavi/COVID19-EriskinHastaTedavisi.pdf
6. TC Sağlık Bakanlığı: COVID-19 Rehberi. Genel Bilgiler, Epidemiyoloji ve Tanı. (22 Haziran 2020). https://covid19bilgi.saglik.gov.tr/depo/rehberler/covid-19-rehberi/COVID-19_REHBERI_GENEL_BILGILER_EPIDEMIYOLOJI_VE_TANI.pdf
7. The Native Antigen Company. Why we need antigen and antibody tests for covid-19? https://thenativeantigencompany.com/why-we-need-antigen-and-antibody-tests-for-covid-19/. (22 June 2020).
8. Nawellness: Variation of the levels of SARS-Cov-2-RNA and antigen, IgM and IgG infection. https://www.nawellness.com/variation-of-the-levels-o-sars-cov-2-rna-and-antigen-igm-and-igg-after-infection/ (22 June 2020).
9. ECDC: Technical Report: Surveillance of COVID-19 at long-term care facilities in the EU/EEA (19 May 2020).
10. ECDC: RAPID RISK ASSESSMENT: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the EU/EEA and the UK – eighth update (8 April 2020).
11. Tang YW et al. The Laboratory Diagnosis of COVID-19 Infection: Current Issues and Challenges. Clin. Microbiol. doi:10.1128/JCM.00512-20.
12. WHO: Interim guidance, Laboratory testing for coronavirus disease (COVID-19) in suspected human cases. (19 March 2020).
13. Alcocer MAS. Techniques for an accurate and early diagnosis of COVID19 . (22 June 2020). https://www.hcmarbella.com/en/techniques-for-an-accurate-and-early-diagnosis-of-covid-19/